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最新医疗儿童肿瘤质子放射治疗效果好吗,临床应用成熟吗?

更新时间:2021-01-16 来源:本站

质子治疗技术在肿瘤治疗中的应用已日渐成熟。最新医疗儿童肿瘤质子放射治疗效果好吗,临床应用成熟吗?其优点是质子射线以Bragg峰的形式释放能量,其能量大、穿透力强、散射少、半影小,可以方便精确地调节剂量分布,使高剂量区集中于肿瘤部位而同时可降低靶区外危及器官及周围正常组织受量。放射治疗对处于生长发育期儿童的长期影响较之成人更为突出,减少正常组织受量对于减轻儿童远期并发症是至关重要的。本文拟就质子放射治疗的物理和生物学特性及其在儿童肿瘤中的临床应用做一综述。

最新医疗儿童肿瘤质子放射治疗效果好吗

第一,质子放射治疗与儿童肿瘤

放射治疗是儿童恶性肿瘤治疗的重要手段之一。随着放射治生存率的提高和生存期的延长,与治疗相关的毒副作用如生长发育迟缓、神经精神异常等引起了许多人的关注。许多肿瘤的控制率和治愈率与肿瘤剂量呈明显相关性,越来越多的学者致力于研究如何提高肿瘤剂量而进一步减低正常组织的放射损伤。

在各种放射治疗模式中,由于质子射线以Bragg峰的形式释放能量,其优良的剂量分布特性可在增加靶区剂量的同时而最大限度的降低正常组织受量,使质子在儿童恶性肿瘤的应用中显示出了其优越性。

1,质子射线的物理和生物学特性

质子和X射线在剂量分布上有着明显不同。光子射线进入人体后,在皮下有一个剂量建成区,然后随着射线进入体内深度的增加其能量逐渐损失。质子射线的特性与光子明显不同,其射程是有限的,质子射线进入机体后,能量的消耗呈一坪区,在其经迹的终末处,能量骤然释放,形成一个剂量峰,即布勒格峰( Bragg peak)。对于较大的肿瘤,可以通过调制质子能量使Bragg峰展宽得到拓展的Bragg峰(spread out Bragg peak, SOBP)并使SOBP覆盖肿瘤靶区。250MEV质子束Bragg峰后剂量在7mm内百分深度剂量从90%骤降至10%,Bragg峰后的剂量突然降低,因而质子射线几乎没有出射剂量。由于质子的质量比电子大1836倍,它在物质内遭受的多次散射远小于电子,在照射区域周围半影较小,因此进行质子治疗时,肿瘤后面的正常组织几乎不受照射,肿瘤前面及两侧的正常组织受损伤也较小[1]。

质子是带电粒子,在射线的物理特性上,与带电的重粒子相似,都具有Bragg峰,但质子却是低LET(Linear Energy Transfer, LET)射线,质子的相对放射生物效应略高于60Co r射线。放射生物研究表明,质子的相对生物效应(relative biological effect, RBE)为60Co r射线的1.05-1.20倍。目前的质子治疗中心通常使用60Co戈瑞相当剂量(cobalt gray equivalent, CGE)来表示质子剂量,即1Gy质子剂量的照射相当于1.1CGE的60Co r光子的生物等效剂量。

2,质子适形放疗计划与实施

质子固有的物理特性使我们可将质子射线的Bragg峰的高剂量区投放在肿瘤靶区内,使肿瘤获得高剂量而肿瘤后的剂量几乎为零。但许多肿瘤的形状是不规则的,为了更好地避开肿瘤周围正常组织和器官,做到较好的质子适形放疗,在射线出射处插入用黄铜或低熔点铅根据肿瘤射束视野方向形状制成的准直器以保护肿瘤周围的正常组织及减少射野半影,同时对每一个患者都制作专用补偿器,补偿器一般由有机玻璃制成,根据质子束途经的组织密度的不同,由CT对其阻止本领(stopping power)进行校正,再根据曲面的差异及肿瘤后缘的形状,由三维计划系统(TPS)设计出组织适形补偿器,调节补偿器的厚度,即调节质子束到达靶区后缘的射程,使90%~100%等剂量线与靶区后缘一致。由加速器产生固定能量为230MeV的质子束,根据肿瘤大小和厚度的不同通过降能装置得到所需能量。随着肿瘤体积的增大和深度的变浅,质子对肿瘤前部正常组织的保护作用逐渐降低,一般可采用多野照射以减少肿瘤周围正常组织的受照剂量。尽管质子产生的剂量分布较为理想,但若用单野照射仍不可避免有一部分正常组织会受到较高剂量照射,所以质子治疗常采用分次照射治疗的方法以减少对正常组织的损伤。由于质子Bragg峰后剂量迅速跌落,质子治疗靶区深度的控制较X线治疗更为重要,对治疗系统精度的要求更高。质子治疗摆位和定位的精度由精确的数字成像定位系统( digital image positioning system, DIPS)来控制,通过两个正交的X线球管完成正侧位X光成像以保证治疗的精确性。当病人的体位摆好后,将X线球管置入射线的中心轴,摄取正侧位射野片,在病人的射线出射处有一个实时数控射野影像接受器,记录了射线的形状、大小和射野中心,并显示正常解剖结构,通过比较射野片和已在计算机内储存的由放疗计划系统设计的射野DRR(digital reconstructive radiograph, 数字重建成像),来判断病人体位摆得是否正确,使摆位误差控制在一毫米以内。X线诊断用球管用于验证病人放疗体位,其摄片的清晰度远远优于光子放疗时使用的高能X线拍摄的射野片[2]。

质子放射治疗与儿童肿瘤

3,质子放疗在儿童肿瘤中的临床应用

自1954年美国Lawrance Berkeley实验室用质子治疗第一例肿瘤病人至2004年底,全世界用质子治疗的病例已超。质子治疗早期首先在美国和欧洲展开,相继日本在80年代也开展了质子治疗,目前全世界已有20多个质子治疗中心,淄博万杰医院也于2004年开始了质子治疗。随着质子治疗经验的不断积累,治疗的病种及适应症逐渐扩大。儿童肿瘤的质子治疗已逐渐成熟,长期的随诊结果显示:质子治疗儿童肿瘤可明显提高治疗疗效,降低正常组织的早期和晚期放射并发症。

3.1 质子治疗儿童髓母细胞瘤

髓母细胞瘤是颅内恶性度较高的肿瘤, 目前手术、放疗、化疗综合治疗髓母细胞瘤的5年生存率为65%。随着治疗疗效的提高及生存期的延长,与治疗相关的毒副作用越来越受到重视,治疗并发症如认知障碍、听力障碍、垂体功能不足、甲状腺功能低下、心肺功能受损、脊柱侧凸、胃肠功能紊乱、不孕不育和第二原发癌等均明显影响了髓母细胞瘤患者的生活质量,引起了人们越来越多的关注。

髓母细胞瘤患儿需要全中枢照射并后颅窝局部加量放疗,质子放射治疗髓母细胞瘤可明显降低后颅窝外及脊柱前的正常组织受量。Clair等对髓母细胞瘤患者常规放疗(RT),X线调强放疗(IMRT)和质子放疗(PRT)的三种放射治疗技术的剂量学进行了比较研究,全脑全脊髓放疗36Gy,后颅窝局部加量至54Gy。RT、IMRT和PRT计划比较,90%耳蜗体积受量分别为后颅窝局部加量野处方剂量的72.2%、29.5%和0.5%。质子放疗可使耳蜗、垂体、下丘脑、腮腺、颞颌关节及甲状腺、心脏等脑部、腹腔、盆腔正常组织受量明显降低[3]。Shalet等研究发现,若对男性患儿进行35Gy的X线全脊髓放疗,睾丸受量为0.5-1.2Gy,可导致睾丸功能下降。同样,女性患儿卵巢的受照剂量约为0.9-10Gy, 这可能导致不可逆性的卵巢功能障碍, 而质子治疗可避开对盆腔内器官的照射, 进而避免了性腺的放射损伤.

3.2 质子治疗儿童颅底脊索瘤

儿童原发性颅底肿瘤的发病率较低,同时由于有许多的重要神经和血管穿行于颅底部,颅底部的正常组织结构比较复杂,颅底脊索瘤手术完全切除难度大,术后并发症多,受颅底周围正常组织结构如脑干、视神经、视交叉等放射耐受性所限,颅底脊索瘤常规放疗的疗效较差。质子射线较光子有明显的剂量分布优势。美国马萨诸塞总医院(massachusatts general hospital, MGH)对115例成人颅底脊索瘤进行质子治疗并取得了理想的疗效,5年生存率59%,10年生存率44%[4]。鉴于治疗成人颅底脊索瘤的经验,MGH开始对儿童颅底脊索瘤患者进行质子治疗,18例4-18岁患儿接受了光子和质子的混合治疗,总剂量69CGE,其中质子剂量贡献约为80%。中位随访时间72个月,其晚期损伤尚可接受,其中2例出现内分泌障碍,3例出现听力下降,1例因为出现颞叶坏死灶而致癫痫发作,需手术切除,总的5年无病生存率63%,5年生存率68%,疗效优于成年人组[5]。目前随着质子治疗颅底脊索瘤疗效的提高及经验的积累,颅底脊索瘤已成为质子放射治疗的最主要的适应症之一。

质子放疗在儿童肿瘤中的临床应用

3.3 质子治疗儿童胶质瘤

在儿童发育期的最初几年,大脑的感觉和运动功能逐步协调完善,而智力的发展则是在儿童和青少年期逐渐完成的。脑辐射所导致的神经系统及其功能改变的类型和程度,与受到照射时神经系统所处的发育阶段有关,在儿童时期损害更为明显。

在儿童中枢神经系统肿瘤进行放射治疗时,如果中耳和内耳受到较大剂量照射,则日后可导致听力丧失,同时合并化疗可加重放射损伤。美国Loma Linda质子中心的Fuss等对7例2.5岁至9.25岁的视通路神经胶质瘤患儿进行了研究, 比较质子放疗、三维适形光子放疗及常规放疗治疗计划, 适形指数(conformity index,CI) 分别为2.3, 2.9和7.3。质子治疗较三维适形光子治疗可更好地保护正常脑组织。这种优势在较大肿瘤时更为明显。质子、三维适形和常规X线放疗计划比较显示,其对侧视神50%体积的受量分别为9.4CGE和17.8Gy和41.3Gy, 质子放疗同样明显减少了视交叉、垂体、额叶的受照剂量[6]。Loma Linda 大学的Hug 等还对27例2~18岁低度恶性胶质瘤患者进行了质子治疗,靶区剂量为50.4~63CGE,平均55.2 CGE,1.8 CGE/次,中位随访时间为3.3年,21例得到局部控制,疗效优于常规放疗[7]。

质子治疗儿童胶质瘤

3.4 质子治疗其他部位儿童肿瘤

中枢神经系统以外其他部位儿童肿瘤的质子治疗也取得了良好的效果,质子独特的剂量分布特性可使一些比邻重要组织器官的肿瘤得以治疗。瑞典的Isacssan等对一例颈椎旁的尤文氏肉瘤患儿进行质子加量治疗,采用两野互补(Patch fields)技术,与光子适形治疗计划相比,质子治疗可把正常脊髓发生放疗并发症的概率(normal tissue complication probability, NTCP)降至1%,而肿瘤控制的概率(tumor control probability, TCP)提高5%,可见质子治疗对于脊柱旁的放射敏感性肿瘤优于常规放疗。

与成人不同,儿童组织器官对放射线敏感,低剂量照射就可影响生长发育。Hug等对一例局部晚期肾上腺神经母细胞瘤的4岁男孩进行了研究,患儿化疗后行手术切除,术后给予质子放射治疗,临床靶区(clinical target volume, CTV)25.5CGE, 局部加量34.2CGE,1.8CGE/次。剂量体积直方图 (dose-volume histograms, DVHS) 显示,50%同侧肾体积受量≤16CGE,50%对侧肾受量1CGE,80%肝脏受量为27CGE,因为采用了两野互补技术,局部加量野照射可完全避开脊髓[8]。

视网膜母细胞瘤是多发于1~7岁婴幼儿的胚胎性恶性肿瘤,具有先天和遗传性倾向,在临床上是一个棘手的疾病,因既要控制肿瘤又要保留患儿的视力。传统的治疗多以手术眼球摘除及放射治疗为主,视力保存率低。质子治疗视网膜母细胞瘤患儿有较高的局控率和生存率,并有相当一部分患儿保留了视力。Groughs等对3例视网膜母细胞瘤患儿进行了质子治疗,局部控制及生存期均优于常规X线治疗。但不配合治疗的患儿,治疗时常需要全身麻醉,为治疗增加了一定难度。

经过放射治疗长期存活的患者继发性肿瘤的发生率明显提高,放射诱发肿瘤的相对危险性,在不同组织中明显不同。继发性肿瘤明显依赖于放射线照射的器官或组织、放射时患者的年龄和放射的剂量,对放射线特别敏感的器官包括甲状腺、骨髓、大脑、胃和肺。甲状腺受放射线照射后除功能改变之外,更重要的是会诱发肿瘤。高能质子束能可明显降低正常组织的受照剂量,可降低与放射治疗相关的继发肿瘤的发生率。瑞士的 Miralbell等用数学模型预测了三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)、调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)和质子放射治疗 ( proton radiation therapy, PRT)治疗髓母细胞瘤的继发性肿瘤的年发病率,三者分别为0.76%、0.43%和0.05%,质子治疗明显低于其他两种治疗方法[9]。

4 ,展望

质子治疗其他部位儿童肿瘤

最新医疗儿童肿瘤质子放射治疗效果好吗,临床应用成熟吗?对于儿童肿瘤的质子治疗目前已取得了良好的效果,为进一步提高疗效还需要国际间的多中心合作进行研究。美国波士顿的MGH在扩大儿童肿瘤质子治疗的适应证方面进行了有益的尝试和探索。对颅底手术复发或残留的良恶性肿瘤如软骨肉瘤、成横纹肌肉瘤、巨细胞瘤、血管纤维瘤等进行质子治疗并取得了理想的效果[6]。 随着质子治疗技术的进一步完善,质子在儿童肿瘤的治疗中将发挥更重要的作用。质子治疗降低了正常组织受照剂量,相应的降低了晚期放射损伤,在提高局部控制率和长期生存率的同时提高了生存质量[10,11]。进一步晚期损伤的观察尚需5~10年甚至更长的时间以评价质子放疗对儿童中枢神经系统、神经心理及内分泌器官的长期影响。

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